Un investigador planea investigar posibles tratamientos dirigidos a las causas fundamentales de la diabetes tipo 1.
En la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC), Leonardo Ferreira, Ph.D., está abordando la diabetes tipo 1 (DT1) con el apoyo de una subvención de $1 millón de Breakthrough T1D, la organización líder mundial centrada en la investigación y la promoción de la diabetes tipo 1. Ferreira, profesora asistente de farmacología e inmunología, y colaboradores de instituciones asociadas investigarán una nueva estrategia destinada a tratar y potencialmente curar la enfermedad.
Los investigadores combinan la biología de las células madre, la inmunología y la ciencia de los trasplantes para repensar cómo pueden coexistir el sistema inmunológico y el páncreas. Su objetivo central es restaurar la función de las células beta y insulina producción en personas con diabetes tipo 1 sin depender de medicamentos inmunosupresores.
«Estos premios respaldan el trabajo más prometedor que puede avanzar significativamente en el camino hacia la curación de la diabetes tipo 1», afirmó Ferreira. «Esto es lo que Breakthrough T1D cree que es la próxima ola en el tratamiento de la diabetes tipo 1».
El papel de Ferreira se basa en su experiencia en la reprogramación del sistema inmunológico utilizando receptores de antígenos quiméricos, o CAR, diseñados para guiar las células T reguladoras Treg hacia objetivos específicos. Las Treg ayudan a controlar la respuesta inmune del cuerpo y también son importantes en condiciones autoinmunes como la diabetes tipo 1. En este contexto, actúan como guardaespaldas, impidiendo que la actividad inmune aumente hasta el punto de dañar el tejido y contribuir a la enfermedad autoinmune. Ferreira trabaja junto con dos colaboradores de renombre.
Su co-investigador principal, Holger Russ, Ph.D., es profesor asociado de farmacología y terapia en universidad de florida y un especialista líder en la investigación de células madre en diabetes tipo 1, que muchos ven como un área clave de los trasplantes porque puede proporcionar un suministro ilimitado de células de los islotes para fabricación y uso clínico. El tercer socio es Michael Brehm, Ph.D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, un pionero en modelos de ratón humanizados utilizados para probar y predecir las respuestas inmunes y metabólicas humanas en la diabetes Tipo 1.
Detrás del diagnóstico: cómo funciona la diabetes tipo 1
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico ataca por error a las células beta del páncreas productoras de insulina. Cuando estas células se pierden, el cuerpo ya no puede controlar los niveles de azúcar en sangre, por lo que las personas deben depender de controles frecuentes de azúcar en sangre e inyecciones de insulina. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, alrededor de 1,5 millones de estadounidenses viven con la enfermedad, que puede causar complicaciones que incluyen daño a los nervios, ceguera, coma y muerte.
El nuevo premio Breakthrough T1D se basa en una subvención Discovery Pilot de 2021 del Instituto de Investigación Clínica y Traslacional de Carolina del Sur (SCTR) que permitió por primera vez a Ferreira y Russ trabajar juntos. El apoyo anterior ayudó a sentar las bases para el esfuerzo actual, que podría cambiar la forma en que se entiende y trata la diabetes tipo 1.
Agentes del nuevo enfoque
Las células beta, que sirven como fábrica de insulina en el páncreas, se agotan en las personas con diabetes tipo 1 porque su sistema inmunológico no puede reconocerlas como sí mismas y atacarlas para destruirlas. Actualmente, los pacientes con diabetes tipo 1 grave e intratable que reciben insulina exógena pueden recibir un trasplante de células de los islotes, que incluyen células beta.
Si bien la terapia de trasplante de células de los islotes restaura las células beta, no está exenta de desafíos. En primer lugar, dado que dependen de donantes humanos, es difícil encontrar suficientes células beta para el trasplante. El equipo ha abordado este problema generando y produciendo sus propias células de los islotes derivadas de células madre.
El otro inconveniente de este enfoque es que las células beta trasplantadas, como cualquier otro órgano/tejido/célula ajena a nuestro propio cuerpo, son vulnerables al rechazo por parte del sistema inmunológico. Aquí es donde la experiencia de Ferreira se vuelve crítica. Debido a que las Treg inmunes ayudan naturalmente a restaurar y equilibrar el sistema inmunológico durante y después de la activación inmune, las diseña con un CAR que puede reconocer una proteína de superficie ubicada en las células beta que actúa como un GPS sistema que puede ser dirigido para llegar a un sitio específico. Esto permite a las Tregs actuar como «guardaespaldas» específicas que involucran y protegen las células beta, creando así un mecanismo de bloqueo que no ocurre en la naturaleza. Cuando el receptor de las Treg (la «llave») encaja en la proteína de la célula beta (la «cerradura»), envía un poderoso mensaje al sistema inmunológico para que se detenga. Trabajando juntas, la célula beta y Treg forman una asociación simbiótica y protegen a la célula beta del ataque inmunológico después del trasplante.
¿Cuál es la ventaja de este enfoque? Esta terapia de combinación celular (células beta producidas en laboratorio que pueden producir insulina junto con sus guardaespaldas Treg para protegerlas de la respuesta inmune) no requeriría que los pacientes tomaran medicamentos inmunosupresores, que conllevan riesgos significativos a largo plazo, especialmente en pacientes pediátricos.
Además, las células cultivadas en laboratorio podrían resolver un desafío logístico de larga data en el trasplante de células beta: la escasez de células de donantes. Actualmente, un único trasplante suele requerir células beta de tres o cuatro donantes, mientras que la mayoría de los trasplantes de órganos sólo necesitan una compatibilidad uno a uno. Las células beta diseñadas por el equipo, por otro lado, pueden producirse en el laboratorio, congelarse y almacenarse durante períodos más prolongados sin perder calidad. Esto podría garantizar una fuente confiable y escalable de material de donante para tratamientos futuros.
El objetivo final es generar una terapia completa y lista para usar que fusione las Treg diseñadas con las nuevas células beta para crear un tratamiento listo para usar que pueda distribuirse y administrarse ampliamente mediante trasplante.
«Estamos tratando de desarrollar una terapia que funcione para todas las personas con diabetes tipo 1 en todas las etapas, incluso personas que han tenido la enfermedad durante muchos años y no les quedan células beta», dijo Ferreira.
Medir el éxito y mirar hacia el futuro
Llevará tiempo llevar estos tratamientos a las clínicas. Ferreira y su equipo tienen una serie de preguntas y obstáculos que superar antes de poder ofrecer los tratamientos al público. Por ejemplo, una de las preguntas clave que pretende responder este estudio es cuánto tiempo sigue siendo eficaz el tratamiento. En modelos preclínicos con ratones humanizados, los efectos duran hasta un mes, el tiempo más largo evaluado. La nueva subvención Breakthrough T1D permitirá al equipo investigar formas de ampliar esta ventana, perfeccionar los métodos de administración y evaluar si la combinación de múltiples dosis puede producir resultados más duraderos.
Al fusionar las disciplinas de la biología de células madre, la edición de genes y la regulación inmune, el equipo de Ferreira está creando no sólo una terapia, sino un modelo de cómo la ciencia puede reprogramar los sistemas naturales del cuerpo para curarse a sí mismo. Su trabajo algún día podría significar liberarse de las inyecciones diarias de insulina y un futuro en el que la diabetes tipo 1 no sólo se controle, sino que se cure.
Si tiene éxito, este trabajo podría marcar un punto de inflexión en la medicina regenerativa e inmunológica.
«Creo que esto podría cambiar la forma en que se elaboran los medicamentos», afirmó Ferreira. «En lugar de tratar los síntomas, en realidad podemos reemplazar las células faltantes. Al hacer este trabajo, probablemente entenderemos mejor cómo comienza la diabetes Tipo 1, cómo progresa y cómo se puede tratar».
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